吸入されたオゾンが人間の呼吸器系に及ぼす悪影響に関する観察証拠

BMC Public Health volume 23、記事番号: 929 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

吸入されたオゾンが人間の呼吸器系に及ぼす悪影響は、オゾンと人間の呼吸器系の間の用量反応関係が複雑であるため、あいまいです。 この研究では、深セン市から吸入オゾン濃度と呼吸器疾患のデータを収集し、一般化加算モデル (GAM) と収束クロス マッピング (CCM) 法を 95% の信頼水準で使用して呼吸器疾患に対するオゾンの影響を明らかにしています。 GAM の結果は、累積モードで急性呼吸器疾患に対して部分的に有意な遅延効果を示します。 従来の相関分析では因果関係を捉えることができないため、吸入されたオゾンが人間の呼吸器系に影響を与えるかどうかを調べるためにCCM法が適用されます。 この結果は、吸入されたオゾンが上部呼吸器疾患と下部呼吸器疾患の両方の入院率に重大な影響を与えることを示しています。 さらに、人間の健康に対するオゾンの有害な原因影響は、性別や年齢によって異なります。 女性は男性よりもオゾンの吸入に対して感受性が高く、これはおそらくエストロゲンレベルと肺の免疫応答の制御の違いによるものと思われます。 成人は子供よりもオゾン曝露に対して敏感ですが、これは潜在的に、子供は大人よりもオゾンストレスに反応するまでに長い時間を必要とし、高齢者は大人や子供よりも耐性があり、これは高齢者の肺機能低下に関連している可能性があります。オゾン曝露との相関はほとんどありません。

査読レポート

地上オゾン (O3) は、地表の対流圏における窒素酸化物と揮発性有機化合物の光化学活動によって生成される二次汚染物質です [1]。 地上のオゾンが中国で 2 番目にランク付けされている大気汚染物質になっていることが証明されており [2]、地上の観測では、暖かい季節にはオゾンが主要な大気汚染物質にさえなっていることが示されています。 これまでの疫学研究や実験研究により、オゾンは喘息、肺炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの呼吸器疾患を引き起こす可能性があります[3、4、5、6、7、8]。 オゾン汚染が深刻な中国の都市、蘇州での地域研究[9]では、呼吸器疾患による死亡率は、8時間以内のオゾンの最大平均濃度および1時間以内のオゾンの最大濃度と相関していることが示唆されています。 時系列研究では、オゾンへの短期曝露により呼吸器系入院や救急外来のリスクが増加することも示されている[10]。 1996 年以降の長期データのメタ分析に基づいて、死亡リスクの約 0.2 ～ 0.6% の有意な増加は、8 時間以内の周囲オゾンの 0.01 mg m-3 あたりの増加と関連していることが明らかになりました。 11]。 広く認識されているように、大気汚染は地域によって人間の健康に与える影響が異なります。 一般化加算モデル (GAM) [12、13、14] によると、一部の地域研究では、オゾンの吸入が呼吸器疾患による入院と関連していることが実証されています。 オゾンは呼吸器疾患による死亡率に明らかに累積的な影響を及ぼし[2]、時間的および空間的に広い変動を伴ってCOPDに重大な影響を与えます[15]。 他のいくつかの研究では、オゾンと呼吸器疾患との関連性が弱い、または有意ではないことが実証されています[11、16、17]。 したがって、呼吸器疾患は、固定された場所で観察されるオゾン濃度とよく一致せず、公衆衛生に対するオゾンの影響は、他の大気汚染物質から独立して評価されることはほとんどありません[16]。 これらのデータでは一般化加算モデルが失敗する可能性があり、呼吸器疾患に対する周囲オゾンの影響の偏りの可能性を回避するために、多数の観察データや臨床データが除外される可能性があります。 したがって、非線形動的生態系における経験的時系列データのペアから因果関係を検出するために特別に設計された新しい方法 (つまり、収束クロスマッピング、CCM) がこの問題に対処するために使用されました [18]。

中国初の経済特区である深センは、珠江デルタ (PRD) 地域の都市集積地に位置し、人口密度が最も高く (平方キロメートルあたり約 6000 人)、中国の他の大都市とは大気の質の状態が異なります。 。 深センの地理的位置により、その大気の質は、大気汚染の特徴と、地域ごとの香港と中華人民共和国間の交通パターンの両方を反映する可能性があります。 深センのオゾン濃度は他の大都市に比べて比較的低いですが、環境モニタリングデータによると、中国の他の大都市が主な大気汚染物質としてPM2.5を採用しているのに対し、深センではオゾン汚染が主な大気汚染物質です[2、19]。 。 そこで、呼吸器疾患に対するオゾン吸入の影響を検出する目的で、この研究では深センが典型的な研究地域として選択されました。 この地域でこれまでに実施された研究はほとんどなく、そのほとんどすべてが、呼吸器疾患に対する大気汚染のラグ効果に基づいて、特定の疾患に対するオゾンの相対リスク (RR) を推定しています [19、20、21]。 ただし、統計的な関連性は、オゾンと呼吸器系入院の間の原因となる影響を意味するものではありません。 この研究は、中国がオゾン曝露と呼吸器疾患による入院に関する証拠を強化するための原因分析を目的としている。

この記事の目的は、中国の特定の大都市における呼吸器疾患に対する周囲オゾンの影響を調査することです。 従来の GAM と新しい収束クロス マッピング法 (CCM) を実行して、オゾンと呼吸器系入院の間の関係と因果関係の影響を調査します。

2013 年 1 月 1 日から 12 月 31 日までの深セン市の 19 か所の大気質監視所におけるリアルタイムのオゾン濃度 (単位、μg/m3) (図 1) が人民共和国生態環境省によって発表されています。中国。 ここでは、オゾンの 1 日平均質量濃度が計算され、機器の故障があった日は除外されます。 最終的に、有効な (欠落データの割合が 1% 未満である) モニタリング サンプルが 349 日で取得されます。

急性呼吸器疾患による緊急入院患者は、深セン疾病管理予防センターから毎日収集されます。 すべてのケースには、日付、病院名、性別、年齢、病気の医学的診断名が含まれます。 深セン市の病院の地理的分布を図 1 に示します。呼吸器疾患は国際疾病分類第 10 版の J00 ～ J99 に従って定義されており、この研究では次のカテゴリーが考慮されています。 (1) 急性上気道疾患疾患（AURD、J00-J06）、（2）急性下気道疾患（ALRD、J20-J22）。 分析はさまざまな性別と年齢に焦点を当てています。

患者の住所に関する詳細な情報が入手できないため、各患者に固有のオゾン濃度を割り当てることはできません。 人々が近くの病院に通う可能性が高いことを前提として、病院からの近さに応じて監視されるオゾン濃度を患者に割り当てます。

深センの病院と監視ステーションの地理的分布

年間平均オゾン濃度は 70 μg/m3 で、その範囲は 19 ～ 207 μg/m3 です。 総呼吸器疾患による入院者数 109,451 人のうち、AURD での来院数は 11,855 人、ALRD での来院数は 23,093 人です。 呼吸器疾患全体の 1 日の平均来院数は 314 人で、そのうち 60.1% が男性患者です（表 1）。

この研究では、ログ リンクとポアソン誤差関数を備えた GAM を適用して、毎日のオゾンと呼吸器疾患の入院との関係を調査します。 モデル解析の前に、2 つのステップを実行する必要があります。まず、最適なベース モデルとメイン モデル (汚染物質の有無にかかわらず) を開発し、次に、オゾン濃度と対数呼吸の関係を仮定して、最終モデルにオゾン濃度を追加します。入院は直線的です。

まず、オゾンを除去した基本モデルを設定します。 暦時間の自然な 3 次平滑化スプライン関数 (ns) が含まれており、呼吸器入院との非線形関係が考慮されます。 スプライン カレンダー時間の最適な自由度 (df) は、偏自己相関関数によって決定されます。 カレンダータイムのベスト DF は、Akaike Information Criterion (AIC) によって決定されます。 季節的および長期的な傾向を制御するために、ns (df = 7) が適用されます。 曜日 (DOW) もカテゴリ変数として使用されます。 基本モデルを確立した後、オゾン濃度を導入し、入院との関連を分析します。 最終的なモデルは次のように表現できます。

ここで、 \(E\left({Y}_{t}\right)\) は t 日目の 1 日当たりの呼吸器系入院患者の予想数を表し、 \({\upalpha }\) は切片項を表します。 \({{\upbeta }}_{1}\) オゾンの増加に関連する呼吸器系入院の対数相対率の回帰係数。 \({オゾン}_{ti}\) t 日の平均オゾン濃度、i は日差、および \(ns\left(\text{T}\text{i}\text{m}\text{e },df=7\right)\) カレンダー時間の平滑化関数。 GAM の詳細な紹介は、Wood の本 [22] に記載されています。

GAM の平滑化関数を使用して暴露と反応の関係を分析し、オゾン濃度による呼吸器系入院の対数相対リスクの線形仮説を検証します。 次に、当日および結果の最大 2 週間前までのオゾンの線形効果 (lag0 から lag14) が推定されます。 最も脆弱なグループを特定するために、各年齢層 (0 ～ 14 歳、15 ～ 64 歳、65 歳以上) および性別ごとに影響が検査されます [23]。 性別または年齢の差の統計的有意性 (Z 検定) は、\(\left({\delta }_{1}-{\delta }_{2}\right)/\sqrt{{SE}_ を計算することで検定されます。 {1}^{2}+{SE}_{2}^{2}}\)、ここで \({\delta }_{1}\) と \({\delta }_{2}\) は比較される 2 つのカテゴリの係数、SE1 と SE2 はそれぞれの標準誤差を表します [24]。

本研究における解析は、Rパッケージ「DLM」および「MGCV」を使用して実行されます。 結果は、オゾン濃度の 10 µg/m3 増加ごとの 1 日の入院数における相対リスク (RR) とその 95% 信頼区間 (CI) として表されます。

相関関係が因果関係と等しくないことはよく知られており、複雑な生態系の研究で証明されているように、CCM は蜃気楼の相関関係を検出し、根底にある因果関係を明らかにするのに適しています [18、25、26]。 CCM は Takens の定理に基づいており、必要なのは穏やかな仮定だけです。 これに基づいて、単一の変数を持つ時系列を使用するだけで、高次元システムのダイナミクスを再構築できます [27]。 2 つの時系列 X{x1,x2,…,xL} と Y{y1,y2,…yL} (L は長さ) の理論的変数を考慮して、まずシャドウ多様体 Mx と My が次に従って再構築されます。遅れ座標ベクトル X、Y は次のようになります。

ここで \(t=1+\left(E-1\right)\tau\) を t = L、E を埋め込み次元、\(\tau\) を正のタイムラグとします。 次に、yt のクロスマップ推定が作成され (\({\widehat y}_t\left|M_x\right)\)、\({M}_{y}\) の最近傍が次のように計算されます。加重平均。次のように決定されます。

どこ、

yt 推定は、次のように E + 1 の局所加重平均を形成します。

元の時系列と推定された時系列の間のピアソン相関係数は次のように表すことができます。

有意水準では、相関係数の t 統計量は次のように説明できます。

ここで、N は時系列の長さを示し、\({\rho }_{YX}\) は、X ダイナミクスに対する Y ダイナミクスの影響度の指標として使用できます。 \({\rho }_{YX}\) が大きいほど、原因となる影響が強くなります。 E と τ の調整パラメータを最適化することが重要です。この研究では、偽最近傍法を使用して E を 2 に設定し、平均相互情報量基準に従って τ を 2 に設定します。

2013 年の深セン市の毎日の患者数とオゾン濃度の時間的パターンを図 2 に示します。オゾンの最大値と最小値は 10 月と 7 月に現れ、平均値は 143.85 ± 27.75 μg m-3 と 53.02 ± 38.19 μg m-3 でした。それぞれ3。 5 月のオゾン濃度 (54.41 ± 21.27 µg m-3) は 7 月の値に非常に近かった。 呼吸器疾患による入院者数は 1 日あたり 0 人から 177 人で、年々変動によると、2013 年に上気道感染症と下気道感染症の両方で入院者数が最も低かったのは 2 月でした。 上気道感染症の有病率が高かったのは主に 5 月と 9 月で、統計分布から見ると暖かい季節に関連しています。 下気道感染症の時間的傾向は、2 月の谷の値を除けば、産子変動はあるもののほぼ安定しており、入院が比較的多くなるのは主に 3 月と 4 月頃です。 月平均呼吸器疾患患者数は2973人（1969年から3525人の範囲）で、61.43％（59.65％から62.82％の範囲）が男性患者であった。 小児（0歳から14歳まで）が主な割合を占め、全患者の85.17％（80.45～88.76％）を占めた。 相関分析の結果、入院とオゾンとの相関はほとんどなく、ピアソン相関係数は上部呼吸器と下部呼吸器で - 0.06 ～ 0.1 (異なる年齢と性別)、- 0.13 ～ 0.05 (異なる年齢と性別) の範囲であることが示されています。それぞれ感染症。

2013 年の深センにおける 1 日あたりの患者数とオゾン濃度の時間的変動

男性グループ、女性グループ、さまざまな年齢グループを含むさまざまな集団グループに対する O3 の遅れた健康への影響を調査するために、急性呼吸器感染症に関して GAM を使用した時系列分析が実施されました。 結果として得られた、1日のRRのラグ反応パターンと、異なる集団グループについて5日のラグを伴う累積ラグ効果を、図1および2に示します。 3 および 4 (95% CI: 黒いバーと灰色の領域)。 RR/累積 RR の信頼区間と水平線 RR/累積 RR = 1 が交差しない場合、結果は有意であると見なされます。 一般に、O3 は累積モードで 4 日の遅れから全人口の急性下気道入院 (ALRH) に対して顕著な遅れ効果を示し、O3 が 10 μg/m3 増加するごとに、感染による総人口の入院数が増加します。 ALRH は通常、5 日の遅れ以内に 1.6% (95%CI: 0.5%、2.8%) 増加します。 5 日以内の O3 の 10 単位増加に相当する、さまざまな集団グループの入院における 1 日の RR 値 (lag0 ～ lag5) と累積 (Lag05) RR 値を、その 95% CI とともに表 2 および表 3 に示します。 。

急性上気道入院の場合は 5 日のラグ (a1 − f1)、急性下気道入院の場合は (a2 − f2) の、異なる性別グループにおける 1 日の RR および累積ラグ効果のラグ反応パターン

急性上気道入院の場合は 5 日のラグ (a1 − f1)、急性下気道入院の場合は (a2 − f2) の、さまざまな年齢グループにおける 1 日の RR および累積ラグ効果のラグ反応パターン

異なる性別グループ (図 3) に関しては、異なるラグ日数の累積モードで男性グループと女性グループの両方で有意なラグ効果が検出されます。つまり、女性グループでは 5 日のラグ、3 ～ 5 日のラグです。男性グループの場合。 O3 が 10 µg/m3 増加するごとに、ALRH による男性グループと女性グループの入院数は一般に 1.6% (95%CI: 0.3%、2.9%) と 1.7% (95%CI: 0.2%、それぞれ 3.2%)、5 日の遅れ以内。 さまざまな年齢層に関して（図 4）、O3 は累積モードで 3 ～ 5 日の遅れで 0 ～ 14 歳の小児の ALRH に対してのみ有意な遅れ効果を示すことが観察されます。 すべての年齢層の急性上気道入院（AURH）および 14 歳以上の人々の ALRH に関しては、重大な遅延効果は検出されません。 O3 が 10 µg/m3 増加するごとに、ALRH による小児 (0 〜 14 歳) の入院数は、一般に 5 日の遅れ以内に 1.8% (95%CI: 0.6%、3.1%) 増加します。

呼吸器疾患による地域の入院に対するオゾンの原因影響は、CCM を使用して定量化されます。 CCM は収束を伴うため、時系列長 L が増加するにつれて、クロスマッピング推定の推定スキルが向上します。 これは、因果関係と単純な相関関係を区別する重要な特性です。 因果関係は、このパターンが存在する場合にのみ見つかります。それ以外の場合、2 つの変数の間に因果関係はありません。 効果の強さは予測スキルのρ値によって決まります。

図 5 は、1 種類の分類シナリオの収束クロス マップを示しています。 青い実線と赤い線は両方とも上記のパターンを示しており、オゾン濃度が上呼吸器と下呼吸器に大きな影響を与えていることを示しています。 対照的に、灰色の実線と黒色の実線はそうではありません。これは、言及された呼吸器疾患の症例数がオゾン濃度に因果関係を持たないことを意味します。 この結果は、CCM 手法の実現可能性と優位性を検証します。 図 5 は、吸入されたオゾンが上気道疾患と下気道疾患の両方の入院率に重大な影響を及ぼしていることを示しています。 この現象が呼吸器系におけるオゾンの沈降速度と局所粘膜への刺激の影響に関連しているかどうかについては、より多くのデータと症例対照研究を用いてさらに議論する必要があります。

呼吸器患者に対するオゾンの影響の原因分析に対する CCM の検証

さらに、オゾンが人間の健康に及ぼす悪影響は、性別や年齢によって異なります（図6）。 女性は男性よりもオゾン吸入の影響を受けやすいことがわかります。 以前の研究では、雌のほうが短期間のオゾン曝露による影響がより大きいことも判明し[28]、この発見は、雌ラットが雄ラットよりもオゾンの影響を受けやすいという動物実験と一致している[19]。 性別に基づく違いは、エストロゲンレベルと肺免疫応答の異なる制御に関連している可能性があります[13、20]。 エストロゲンは炎症を刺激するのに重要である可能性があり、授乳は炎症誘発性ホルモンの分泌増加に関係しています。 ガニソンら。 [21] また、オゾンに曝露された妊娠中または授乳中のラットの肺で炎症と損傷が増加していることも発見した。

さらに、大人は子供よりもオゾン曝露に対して敏感です (図 7)。 これは、オゾン中毒に対する耐性が一時的であること、また、呼吸器系が十分に発達していないため、オゾンに対するストレス反応に大人より時間がかかることが考えられます。 この現象は、気管支肺胞洗浄液中の総タンパク質多重度の変化を測定することによっても証明されており、新生マウスにおけるオゾン誘発肺損傷は成体マウスよりも感受性が低い[15、29、30]。 さらに、成人の比較的長期の曝露も、成人の感染力がはるかに高いことに起因する可能性があります。

図 7 はまた、呼吸器感染症が高齢者の急性入院の一般的な原因であるにもかかわらず、高齢者の方が成人や子供よりもオゾン曝露に対して耐性が高いことを示しています。 実際、高齢者の努力肺活量や1秒努力呼気量などの動的肺活量は一般的に低下しており、高齢者の肺換気機能の低下は加齢とともに顕著に増加します。 したがって、高齢者の急性呼吸器疾患の入院率はおそらく肺機能低下に関連しており、オゾン吸入とはほとんど相関がありません。

中国の他の大都市と比較すると、深センのオゾン汚染レベルは比較的低いです。 たとえば、2013 年の深センの O3 年平均濃度は 70 μg/m3 でしたが、同年の北京の O3 年平均濃度は 84.75 μg/m3 でした。 我々の結果では、比較的低レベルのオゾン曝露であっても、急性呼吸器疾患による入院と有意に関連していることも判明しており、これは以前の研究[31]の結果と同じである。

異なる性別のAURHおよびALRHに対する吸入オゾン濃度の原因となる影響を示す収束クロスマップ

異なる年齢層におけるAURHおよびALRHに対する吸入オゾン濃度の原因となる影響を示す収束クロスマップ

この研究の中心的な目的は、人間の呼吸器系に対するオゾンの原因となる影響を検出することです。 オゾンがここの主な大気汚染物質であるため、典型的な都市である深センが調査地域として選択されています。 この研究では、2013 年の毎日のオゾン濃度と呼吸器感染症による入院数が使用されています。 遅延時間相関分析 (GAM) と原因検出法 (CCM) は、呼吸器系入院に対するオゾンの遅延効果と原因となる影響を定量化するために利用されます。

オゾンと呼吸器疾患の関係は、複雑な線量反応関係です。 私たちの分析は、従来のラグタイム相関分析ではオゾンと呼吸器系入院の相関関係を検出するのが難しく、呼吸器系入院に対するオゾンの影響を明らかにできないことを示しています。 対照的に、CCM は、オゾンが AURH と ALRH の両方に重大な原因となる影響を与えていることを示唆しています。 一方、原因となる影響は性別や年齢によって異なります。 CCM の定量分析結果 (ρ) は、オゾンが男性よりも女性の急性呼吸器疾患に対してより顕著な因果的影響を及ぼしていることを明らかにしています。 大人は子供よりもオゾンへの曝露に対して敏感であり、高齢者の方が大人や子供よりも耐性があります。 呼吸器系入院に対するオゾンの重大な原因影響には、さらに注意を払う必要がある。 それでも、この研究にはいくつかの限界があります。 患者の住所に関する情報が不足しているため、各患者のオゾン濃度を測定することはできません。 この研究では、2013 年の深センにおけるオゾン濃度と急性呼吸器疾患による入院との関係を分析していますが、この比較的短い時系列は分析結果に確実性をもたらす可能性があります。 将来的には、より長期の時系列研究や他の分野でのさらなる研究が期待されます。

現在の研究で使用および分析されたリアルタイムのオゾン濃度データは、中華人民共和国生態環境省のリポジトリ (https://www.mee.gov.cn/) で入手できます。 呼吸器疾患に関する匿名化された毎日の入院データは、https://github.com/Lstarry/EResDATA.git から入手できます。

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適用できない。

この研究は、助成金GML2019ZD0301の下で広東省南部海洋科学工学研究所の導入人材チームのための重要な特別プロジェクトと、地球システム科学の国家データ共有インフラストラクチャによって部分的に支援されました。

中国科学院地理科学天然資源研究所資源・環境情報システム国家重点実験室、北京、中国

ジアイン・ルー & リン・ヤオ

中国南京市、南京師範大学、地理情報資源の開発と応用における共同イノベーション江蘇センター

ジアイン・ルー & リン・ヤオ

中国科学院大学、北京、中国

ルー・ジアイン

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すべての作成者が最終バージョンを承認しました。 Ling Yao: 方法論、実験とデータの分析、レビューと編集。 Jiying Lu: 実験とデータ分析、原案の作成。

リン・ヤオへの対応。

この論文では、使用に倫理的承認を必要としない、匿名化された公開データを使用しています。

適用できない。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Lu、J.、Yao、L. 吸入オゾンが人間の呼吸器系に及ぼす悪影響に関する観察証拠。 BMC 公衆衛生 23、929 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s12889-023-15902-6

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受信日: 2022 年 9 月 15 日

受理日: 2023 年 5 月 16 日

公開日: 2023 年 5 月 23 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12889-023-15902-6

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